Sa mère était française et son père espagnol, attaché à l'ambassade de Cuba à Paris. Il était le petit-fils d'Alphonse Davanne (1824-1912), chimiste et photographe, président de la SFP. Il épousa Gabrielle Buffet, petite-fille de Lamartine et de l'amiral de Challié et descendante de Jussieu, « l'homme qui rapporta le cèdre du Liban dans son chapeau », dixit Picabia, d'où le rôle du chapeau dans le dadaïsme, dans les premières réunions avec Tzara, la libération de l'esprit consistait surtout à exécuter la danse du ventre et à se mettre un chapeau haut de forme sur la tête avec des bougies dedans.
Il étudia aux écoles des Beaux-arts et des Arts Décoratifs. Au début de sa carrière, de 1903 à 1908, il fut influencé par les peintres de Barbizon, côtoya Alfred Sisley et Camille Pissaro qu'il rencontra en 1898, puis les peintures impressionnistes, cubistes et enfin abstraites. Son aquarelle Caoutchouc (1909, M.N.A.M., Paris) fut considérée comme une des œuvres fondatrices de l'art abstrait.
En 1911, il rejoignit le groupe de Puteaux qui se réunissait dans le studio du peintre Jacques Villon. Il était aussi en relation avec l'artiste Marcel Duchamp. Il devint aussi orphiste et créa en 1912, à Puteaux, le Salon de la Section d'or, avant de connaître un premier succès international à l'exposition de l'Armory Show de New York en 1913, où il fonda avec Marcel Duchamp et Man Ray la revue 291. Marqué par la Broyeuse de chocolat et le concept de ready-made de Marcel Duchamp, il confectionna dès 1913 une série d'œuvres où il reprenait l'esthétique du dessin industriel, recopiant ou simplifiant des images qu'il trouvait dans le magazine scientifique La Science et la Vie. Les compositions de Picabia présentent un caractère volontairement absurde, tant par le titre qui leur fut donné que par les inscriptions et textes dont elles furent pourvues.
De 1913 à 1915, Picabia se rendit plusieurs fois à New York et prit une part active dans les mouvements d'avant-garde, introduisant l'art moderne sur le continent américain. En 1916, après une série de compositions « mécanistes » où il traitait les objets manufacturés avec une distante ironie, il lança à Barcelone la revue 391 et se rallia au dadaïsme. Il rencontra Tristan Tzara et le groupe dada de Zurich en 1918. Il se fit alors le propagateur de dada avec André Breton à Paris — moment où il créa des œuvres d'un humour particulièrement provocateur et truculent. Polémiste, iconoclaste, sacrilège, le turbulent Picabia s'agita un temps autour de Dada en électron libre, en étant en principe anti-tout, voire anti-Picabia. En 1921, il rompit avec ses anciens complices. « J'ai inventé le dadaïsme ainsi qu'un homme met le feu autour de lui, au cours d'un incendie qui gagne, afin de ne pas être brûlé », dixit Francis Picabia en 1947.[réf. nécessaire]
Francis Picabia fut un vrai moderne. Outre l'automobile, il se passionna pour le cinéma et la photographie à laquelle il fut initié très tôt. Ses écrits sur le cinéma révèlent un réel intérêt et il pressentit le rôle que le cinéma américain continuerait à jouer. En 1924, il écrivit un scénario délirant (montrant une partie d'échecs entre Marcel Duchamp et Man Ray) pour le court-métrage Entr'acte, destiné à être projeté à l'entracte de son ballet instantanéiste Relâche (chorégraphie de Jean Börlin, musique d'Erik Satie). Il travailla ensuite pour les Ballets suédois de Rolf de Maré, pour lesquels il réalisa de nombreux décors.
Picabia fut l'homme de tous les courants novateurs et refusa de se laisser enfermer dans un seul type d'expression. Il eut des périodes liées au futurisme, à la figuration académique (aux accents oniriques). Après 1945, il renoua avec l'abstraction.
Aimant beaucoup les fêtes et les voitures (il en collectionna plus de 150), il se ruina, ce qui le poussa à multiplier les petites toiles de nombreux genres, parfois même inspirées de magazines pornographiques. Ses derniers tableaux furent minimalistes, des points de couleurs semés sur des fonds épais et monochromes, titrés Je n'ai plus envie de peindre, quel prix ?, Peinture sans but ou Silence.... La critique y reverrait le signe de Dada. Une grande rétrospective de cet artiste kaléidoscopique se tint à la galerie René Drouin à Paris au printemps 1949.
À la fin de l'année 1951, Picabia souffre d'une artériosclérose paralysante qui l'empêche de peindre et meurt deux ans plus tard.
Il écrivit aussi de la poésie.